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Consequências da esclerose múltipla nos neurónios e na glia

Consequências da esclerose múltipla nos neurónios e na glia

Inserida no MSVirtual2020, a sessão “The impact of MS on neurons and glia” contou com a participação do Prof. Doutor David Pitt, do Prof. Doutor Lucas Schrimer, do Prof. Doutor Niels Hellings e da Dr.ª Franziska van der Meer.

No arranque da sessão, o Prof. Doutor David Pitt, neurologista no Departamento de Neurologia da Yale School Of Medicine, fez uma abordagem à “Contribution of Astrocyte Responses to MS Pathogenesis”. Nesta apresentação, a primeira questão explorada pelo especialista foi sobre as variantes genéticas, que aumentam a predisposição para esclerose múltipla (EM), desregulam as respostas dos astrócitos.

As investigações demonstraram que a variante rs7665090G aumenta as respostas específicas dos astrócitos e altera a patologia das lesões. Concluiu-se também que as variantes genéticas desregulam as células do sistema imunitário periférico e do sistema nervoso central. O mecanismo que medeia esta desregulação é a infiltração facilitada de linfócitos T ativados ao cérebro. Verificou-se igualmente que a expressão astrocítica de recetores de adenosina A2AR se correlaciona com a progressão da EM e stress oxidativo, e que este recetor é expresso em dois fenótipos de astrócitos distintos: o fenótipo pan-ativado e o fenótipo de toxicidade oxidativa elevada. Ainda sobre a expressão deste recetor, ficou também provado estar correlacionada com a peroxidação lipídica nas lesões de EM e que a sua sinalização aumenta os danos oxidativos em astrócitos ativados in vitro. Por fim, o Prof. Doutor David Pitt explicou que as repostas intrínsecas dos astrócitos em EM, permitem obter alvos terapêuticos, especialmente em situações de progressão.

Por sua vez, o Prof. Doutor Lucas Schrimer, neurologista do Departamento de Neurologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Mannheim, Alemanha, abordou a “Neuronal Vulnerability in MS”, que se sintetiza nas seguintes ideias-chave:

  • A patologia dos subtipos neuronais está associada à desmielinização da camada cortical e inflamação das meninges;
  • Os subtipos de neurónios excitatórios e inibitórios estão espacialmente restringidos às camadas corticais;
  • Os neurónios de projeção excitatórios partilham o nível mais elevado de vulnerabilidade cortical num padrão de fora para dentro;
  • Os transcritos ligados a metabolitos de exaustão, agregação proteica e stress genómico definem diferentes níveis transcritómicos de vulnerabilidade;
  • O mapeamento transcritómico espacial multiplex é crucial para definir o subtipo de desregulação genética do neurónio.

Seguiu-se o Prof. Doutor Niels Hellings, com o tema “Oncostatin M-induced astrocytic tissue inhibitor of metalloproteinases-1 drives remyellination.” Para o diretor do Biomedical Research Institute (BIOMED) e professor de Imunologia na Faculdade de Medicina da Universidade Hasselt, da Bélgica, o problema central da EM “é a perda progressiva da capacidade de remielinização, até parar por completo”. A solução passa, segundo propôs, por “desbloquear a remielinização”, seja através da regulação dos inibidores ou através da promoção de fatores neurotróficos de remielinização. De entre estes fatores, o preletor destacou a oncostatina-M, uma citocina da família IL-6, que apesar de ter efeitos periféricos prejudiciais, tem efeitos protetores no sistema nervoso central. Efetivamente, como foi provado, a ativação do recetor da oncostatina M (OSMR) é crucial para a remielinização através da regulação do inibidor tecidual de metaloproteases MMP2/9 (TIMP1) em astrócitos. O TIMP1 encontra-se sobrexpresso pelos astrócitos nas lesões ativas da EM. Como conclusão, quer o recetor OSMR, quer o TIMP2 são potenciais alvos terapêuticos para promover a remielinização.

Finalmente, a Dr.ª Franziska van der Meer, neurologista do Departamento de Neurologia da Universidade de Gottingen, apresentou o tema “Remyellinating Satellite Oligodendrócytos provide a rescue strategy after cortical demyellinating in Multiple Sclerosis.” A primeira questão que a Dr.ª Franziska van der Meer procurou responder foi “qual a origem dos oligodendrócitos remielinizantes na EM?”. Esta pergunta levou-a a descobrir que a expressão do gene BCAS1 identifica uma subpopulação oligodendroglial no cérebro humano, a qual é gerada rapidamente após indução de uma lesão local. Essas células são oligodendrócitos mielinizantes recém-formados que se separam das células progenitoras de oligodendrócitos e dos oligodendrócitos maduros, e marcam regiões de formação ativa de mielina em estadios iniciais de desenvolvimento e no adulto.

A investigação, que foi levada a cabo pelo laboratório da Dr.ª Franziska van der Meer, permitiu descobrir que os oligodendrócitos do genótipo BCAS1 + estão restringidos à matéria cerebral branca humana fetal e no recém-nascido, mas permanecem na matéria cinzenta cortical até à idade avançada. Os oligodendrócitos do genótipo BCAS1 + foram refeitos após desmielinização experimental e encontrados numa parte significativa de lesões crónicas da matéria branca de doentes com EM, mesmo no subgrupo de doentes com doença avançada. O trabalho apresentado pela neurologista possibilita um meio de mapear a formação contínua de mielina e apresenta um potencial alvo celular para terapias de remielinização na EM.

domingo, 13 setembro 2020 10:14
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