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Biomarcadores e avanços terapêuticos para potenciar a remielinização

Biomarcadores e avanços terapêuticos para potenciar a remielinização

No âmbito do MSVirtual2020, a maior conferência internacional dedicada à esclerose múltipla (EM), teve lugar no dia 12 de setembro o simpósio da European Charcot Foundation. Nesta sesão, participaram como oradores convidados o Prof. Doutor Robin Franklin, o Dr. Ari Green, o Prof. Doutor Gianvito Martino e a Prof.ª Doutora Catherine Lubetzki.

A primeira palestra foi proferida pelo Prof. Doutor Robin Franklin, professor de Medicina de células estaminais no Wellcome Trust-MRC Cambridge Stem Cell Institute, cujo título foi “Potential Targets for Remyelination”. Como ideias-chave da sua apresentação, o professor destacou:

  • A perda progressiva da remielinização com a idade é devido a mudanças intrínsecas em células progenitoras do sistema nervoso central;
  • Estes efeitos são reversíveis;
  • O envelhecimento de células adultas progenitoras é devido a propriedades mecânicas;
  • A Biologia do envelhecimento das células progenitoras do sistema nervoso central permite uma abordagem valiosa para contrariar a progressão de EM recidivante-remitente para EM secundária progressiva.

A intervenção seguinte, do Dr. Ari Green, diretor médico do UCSF Multiple Sclerosis de San Francisco, foi subordinada ao tema “Study Designs and Structural Biomarkers in Assessing Remyelination Interventions”. A primeira nota importante do preletor foi a de que “a descoberta de biomarcadores é crítica para o desenvolvimento de novas terapêuticas”. No caso da EM, lembrou “a maior parte das terapêuticas existentes são dirigidas ao controlo da lesão inflamatória que conduz à desmielinização, mas não à remielinização”.

O especialista realçou a importância de se desenvolver “uma ferramenta para descobrir novos biomarcadores relacionados com a mielina”, apresentando a este propósito “um novo composto promissor”, o fumarato de clemastina. Efetivamente, através de estudos in vitro, foi possível validar a capacidade deste fármaco de induzir a diferenciação de células precursoras de oligodendrócitos e assim restaurar a mielinização, através da inibição do recetor muscarínico M1R. O ensaio ReBUILD provou a eficácia do fumarato de clemastina, a partir da avaliação de potenciais evocados visuais em doentes com neuropatia ótica crónica desmielinizante.

Como considerações finais, o Dr. Ari Green afirmou que a “validação biológica de biomarcadores é crucial para saber se se está a medir o que se pretende” e que “a recuperação de uma lesão desmielinizante é possível, mas requer uma intervenção precoce.”

Em seguida, foi a vez do Prof. Doutor Gianvito Martino, do Departamento de Neurociência do Instituto de Neurologia Experimental da Universidade de Milão, apresentar a sessão intitulada “Is There a Role for Cellular Therapy to Enhance Remyelination?”. Como fez notar no início da preleção, “a terapêutica ideal para a EM deve atuar quer no cérebro, como na espinal medula, exercer sinergisticamente vários efeitos terapêuticos e ser fácil de administrar”. A terapêutica com células estaminais neurais, em particular, mostrou que, quando injetadas no líquido cefalorraquidiano ou no sangue, são capazes de alcançar as zonas inflamatórias e desmielinizadas e de induzir remielinização. Atualmente, “sabe-se que as células estaminais neurais possuem plasticidade terapêutica”. Ou seja, independentemente da fonte destas células, conseguem prestar suporte trófico, plasticidade neuronal e imunomodulação.

Quando usadas no tratamento de condições inflamatórias, como é o caso da EM, estas células libertam citocinas inflamatórias primárias, quimiocinas, fatores tróficos e reguladores de células estaminais, controlando desta forma os danos da inflamação. Esclarecidos estes fenómenos, e terminados os ensaios pré-clínicos, iniciou-se um ensaio clínico de fase I, ainda em curso. No entanto, resultados preliminares indicam que o tratamento é seguro e que o microambiente do líquido cefalorraquidiano mudou completamente, tendo havido uma sobrexpressão de quimiocinas, citocinas e fatores tróficos, conforme pretendido.

Em jeito de conclusão, o Prof. Doutor Gianvito Martino sublinhou para a relevância de se perceber o mecanismo de ação das células neurais progenitoras transplantadas para controlar e regular os vários efeitos mediados pelas células estaminais.

Por último, foi a vez da Prof.ª Doutora Catherine Lubetzki, cuja palestra versou sobre “Ongoing and Future Remyelinating Treatments”. Segundo a oradora, “a estratégia para prevenir a progressão de incapacidades passa por tratar danos agudos com recurso à imunoterapia, restaurar as funções perdidas e prevenir da degradação do axónio”. Como opções terapêuticas mais promissoras, destacou a inibição do recetor histamínico H3 pelo “potencial de melhorar a diferenciação das células precursoras de oligodendrócitos”, bem como compostos antimuscarínicos e estimulação transorbital elétrica, que favorecem a mielinização.

A remielinização, sublinhou, tem sido uma forte área de investigação translacional, tendo permitido o início de vários ensaios clínicos com terapêuticas dirigidas a este fim, em doentes com EM recidivante-remitente e neurite ótica. Porém, salientou, “são precisos estudos maiores, com desenhos diferentes, e a descoberta de novos marcadores de recuperação”.

domingo, 13 setembro 2020 02:01
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